摘要：研究人員揭示了一種乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制——腦轉(zhuǎn)移是一種高度致命的疾。
由特拉維夫大學(xué)格雷醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院的研究人員牽頭的一項大型國際研究，揭示了一種乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制——腦轉(zhuǎn)移是一種高度致命的疾病，目前尚無有效治療方法。該研究成果有望推動新型藥物的研發(fā)，并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)和治療，實(shí)現(xiàn)個性化監(jiān)測。
這項開創(chuàng)性的研究由特拉維夫大學(xué)格雷醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院的烏里·本-大衛(wèi)教授和羅尼特·薩奇-費(fèi)納羅教授領(lǐng)導(dǎo)，卡特琳·勞厄博士和薩比娜·波齊博士也參與其中，并與來自六個國家（以色列、美國、意大利、德國、波蘭和澳大利亞）14個實(shí)驗室的數(shù)十名研究人員合作完成。該研究成果發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》雜志上。
薩奇-費(fèi)納羅教授解釋說：“大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡并非由原發(fā)腫瘤引起，而是由其轉(zhuǎn)移至重要器官所致。其中，腦轉(zhuǎn)移是最致命、最難治療的轉(zhuǎn)移之一。癌癥研究中一個尚未解決的關(guān)鍵問題是，為什么某些腫瘤會轉(zhuǎn)移到特定器官而不是其他器官。盡管這種現(xiàn)象非常重要，但我們對促成這一現(xiàn)象的因素和機(jī)制卻知之甚少。在這項研究中，我們攜手合作，旨在加深對這一現(xiàn)象的理解并尋求答案?！?/div>
圖1 p53失活通過上調(diào)SCD1及增強(qiáng)脂肪酸代謝驅(qū)動乳腺癌向腦部轉(zhuǎn)移
本研究結(jié)合了兩種截然不同的癌癥研究方法：Satchi-Fainaro教授的實(shí)驗室，該實(shí)驗室研究癌細(xì)胞與其周圍環(huán)境（腫瘤微環(huán)境）之間的相互作用；以及Ben-David教授的實(shí)驗室，該實(shí)驗室研究癌細(xì)胞的染色體變化特征。這項復(fù)雜的研究運(yùn)用了多種科學(xué)方法和技術(shù)，包括對乳腺癌患者腫瘤進(jìn)行臨床和基因組數(shù)據(jù)分析，在培養(yǎng)的癌細(xì)胞中開展遺傳學(xué)、生物化學(xué)、代謝和藥理學(xué)實(shí)驗，以及在小鼠中開展功能性實(shí)驗。
圖1 p53失活通過上調(diào)SCD1及增強(qiáng)脂肪酸代謝驅(qū)動乳腺癌向腦部轉(zhuǎn)移
研究人員首先在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特定的染色體改變，這種改變預(yù)示著腦轉(zhuǎn)移的高概率。本-戴維教授解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞中的17號染色??體丟失一條短臂時，癌細(xì)胞向大腦轉(zhuǎn)移的幾率會大大增加。我們還發(fā)現(xiàn)，造成這種情況的原因是位于該短臂上的一個重要基因的缺失。這個基因是p53，通常被稱為‘基因組守護(hù)者’，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分裂中起著至關(guān)重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)，功能性p53的缺失是腦轉(zhuǎn)移癌形成和增殖的必要條件。當(dāng)我們把具有或不具有功能性p53的癌細(xì)胞注射到小鼠大腦中時，我們發(fā)現(xiàn)p53活性受損的細(xì)胞增殖得更快。我們試圖了解造成這種現(xiàn)象的機(jī)制?！?/div>
薩奇-費(fèi)納羅教授補(bǔ)充道：“大腦的環(huán)境與原發(fā)腫瘤發(fā)生的乳腺環(huán)境截然不同，問題在于，適應(yīng)了原有環(huán)境的乳腺癌細(xì)胞如何適應(yīng)這種陌生的環(huán)境。根據(jù)我們的研究結(jié)果，這種適應(yīng)與p53基因的損傷密切相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)p53調(diào)控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大腦環(huán)境中至關(guān)重要的代謝過程。這意味著，p53受損或完全缺失的細(xì)胞，與正常細(xì)胞相比，會產(chǎn)生更多的脂肪酸，這反過來又使它們能夠在大腦中更快地生長和分裂?！?/div>
該研究的下一階段重點(diǎn)關(guān)注大腦環(huán)境的組成成分以及腦細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的通訊。研究人員發(fā)現(xiàn)，p53受損的癌細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的支持細(xì)胞，負(fù)責(zé)分泌輔助神經(jīng)元的物質(zhì)）之間的相互作用增強(qiáng)。在p53缺失的情況下，癌細(xì)胞會劫持星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的這些物質(zhì)，并利用它們來合成脂肪酸。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為SCD1的特定酶——脂肪酸合成的關(guān)鍵酶——在p53功能受損或缺失的癌細(xì)胞中，其表達(dá)和活性水平顯著升高。
本-戴維教授：“一旦我們確定了這種機(jī)制及其關(guān)鍵參與者，我們就試圖利用這些發(fā)現(xiàn)尋找治療腦轉(zhuǎn)移瘤的潛在藥物。我們選擇重點(diǎn)研究SCD1酶，并測試了幾種目前正在研發(fā)的抑制其活性的藥物的療效。這些藥物最初是針對其他疾病的，但我們發(fā)現(xiàn)，在p53功能受損的腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中抑制SCD1是有效的，并且能夠顯著抑制癌性轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生和增殖——無論是在小鼠體內(nèi)還是在乳腺癌女性腦轉(zhuǎn)移瘤樣本中均觀察到了這一現(xiàn)象?！?/div>
圖2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
圖2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
研究人員補(bǔ)充說，他們的發(fā)現(xiàn)或許還能幫助醫(yī)生和患者預(yù)測疾病進(jìn)展：即使在乳腺癌早期，也可以識別是否存在p53突變（或17號染色??體短臂缺失），這種突變會顯著增加日后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。例如，對于腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險不高的患者，醫(yī)生可以避免使用副作用嚴(yán)重的強(qiáng)效生物治療；而對于風(fēng)險較高的患者，則可以選擇積極的治療方案。此外，醫(yī)生還可以根據(jù)患者的風(fēng)險等級來制定監(jiān)測方案——例如，對于腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的患者，可以安排更頻繁的腦部MRI掃描。這種強(qiáng)化監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療，從而顯著提高患者的康復(fù)幾率。
研究人員總結(jié)道：“在這項研究中，我們與眾多國際專家攜手合作，共同探討一個至關(guān)重要的問題：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制是什么？我們發(fā)現(xiàn)了與這種致命現(xiàn)象密切相關(guān)的癌細(xì)胞的幾個特征，這些發(fā)現(xiàn)使我們能夠提出新的腦轉(zhuǎn)移藥物靶點(diǎn)——目前尚無有效的治療方法。此外，我們還測試了抑制特定代謝機(jī)制的藥物——SCD1抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們對腦轉(zhuǎn)移有效。我們的研究成果有望提高腫瘤科醫(yī)生識別高危患者并制定相應(yīng)治療方案的能力。盡管前路漫漫，但潛力巨大。”
參考資料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
摘要：研究人員揭示了一種乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制——腦轉(zhuǎn)移是一種高度致命的疾。
由特拉維夫大學(xué)格雷醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院的研究人員牽頭的一項大型國際研究，揭示了一種乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制——腦轉(zhuǎn)移是一種高度致命的疾病，目前尚無有效治療方法。該研究成果有望推動新型藥物的研發(fā)，并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)和治療，實(shí)現(xiàn)個性化監(jiān)測。
這項開創(chuàng)性的研究由特拉維夫大學(xué)格雷醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院的烏里·本-大衛(wèi)教授和羅尼特·薩奇-費(fèi)納羅教授領(lǐng)導(dǎo)，卡特琳·勞厄博士和薩比娜·波齊博士也參與其中，并與來自六個國家（以色列、美國、意大利、德國、波蘭和澳大利亞）14個實(shí)驗室的數(shù)十名研究人員合作完成。該研究成果發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》雜志上。
薩奇-費(fèi)納羅教授解釋說：“大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡并非由原發(fā)腫瘤引起，而是由其轉(zhuǎn)移至重要器官所致。其中，腦轉(zhuǎn)移是最致命、最難治療的轉(zhuǎn)移之一。癌癥研究中一個尚未解決的關(guān)鍵問題是，為什么某些腫瘤會轉(zhuǎn)移到特定器官而不是其他器官。盡管這種現(xiàn)象非常重要，但我們對促成這一現(xiàn)象的因素和機(jī)制卻知之甚少。在這項研究中，我們攜手合作，旨在加深對這一現(xiàn)象的理解并尋求答案?！?/div>
圖1 p53失活通過上調(diào)SCD1及增強(qiáng)脂肪酸代謝驅(qū)動乳腺癌向腦部轉(zhuǎn)移
本研究結(jié)合了兩種截然不同的癌癥研究方法：Satchi-Fainaro教授的實(shí)驗室，該實(shí)驗室研究癌細(xì)胞與其周圍環(huán)境（腫瘤微環(huán)境）之間的相互作用；以及Ben-David教授的實(shí)驗室，該實(shí)驗室研究癌細(xì)胞的染色體變化特征。這項復(fù)雜的研究運(yùn)用了多種科學(xué)方法和技術(shù)，包括對乳腺癌患者腫瘤進(jìn)行臨床和基因組數(shù)據(jù)分析，在培養(yǎng)的癌細(xì)胞中開展遺傳學(xué)、生物化學(xué)、代謝和藥理學(xué)實(shí)驗，以及在小鼠中開展功能性實(shí)驗。
圖1 p53失活通過上調(diào)SCD1及增強(qiáng)脂肪酸代謝驅(qū)動乳腺癌向腦部轉(zhuǎn)移
研究人員首先在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特定的染色體改變，這種改變預(yù)示著腦轉(zhuǎn)移的高概率。本-戴維教授解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞中的17號染色??體丟失一條短臂時，癌細(xì)胞向大腦轉(zhuǎn)移的幾率會大大增加。我們還發(fā)現(xiàn)，造成這種情況的原因是位于該短臂上的一個重要基因的缺失。這個基因是p53，通常被稱為‘基因組守護(hù)者’，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分裂中起著至關(guān)重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)，功能性p53的缺失是腦轉(zhuǎn)移癌形成和增殖的必要條件。當(dāng)我們把具有或不具有功能性p53的癌細(xì)胞注射到小鼠大腦中時，我們發(fā)現(xiàn)p53活性受損的細(xì)胞增殖得更快。我們試圖了解造成這種現(xiàn)象的機(jī)制?！?/div>
薩奇-費(fèi)納羅教授補(bǔ)充道：“大腦的環(huán)境與原發(fā)腫瘤發(fā)生的乳腺環(huán)境截然不同，問題在于，適應(yīng)了原有環(huán)境的乳腺癌細(xì)胞如何適應(yīng)這種陌生的環(huán)境。根據(jù)我們的研究結(jié)果，這種適應(yīng)與p53基因的損傷密切相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)p53調(diào)控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大腦環(huán)境中至關(guān)重要的代謝過程。這意味著，p53受損或完全缺失的細(xì)胞，與正常細(xì)胞相比，會產(chǎn)生更多的脂肪酸，這反過來又使它們能夠在大腦中更快地生長和分裂?！?/div>
圖2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
該研究的下一階段重點(diǎn)關(guān)注大腦環(huán)境的組成成分以及腦細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的通訊。研究人員發(fā)現(xiàn)，p53受損的癌細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的支持細(xì)胞，負(fù)責(zé)分泌輔助神經(jīng)元的物質(zhì)）之間的相互作用增強(qiáng)。在p53缺失的情況下，癌細(xì)胞會劫持星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的這些物質(zhì)，并利用它們來合成脂肪酸。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為SCD1的特定酶——脂肪酸合成的關(guān)鍵酶——在p53功能受損或缺失的癌細(xì)胞中，其表達(dá)和活性水平顯著升高。
本-戴維教授：“一旦我們確定了這種機(jī)制及其關(guān)鍵參與者，我們就試圖利用這些發(fā)現(xiàn)尋找治療腦轉(zhuǎn)移瘤的潛在藥物。我們選擇重點(diǎn)研究SCD1酶，并測試了幾種目前正在研發(fā)的抑制其活性的藥物的療效。這些藥物最初是針對其他疾病的，但我們發(fā)現(xiàn)，在p53功能受損的腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中抑制SCD1是有效的，并且能夠顯著抑制癌性轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生和增殖——無論是在小鼠體內(nèi)還是在乳腺癌女性腦轉(zhuǎn)移瘤樣本中均觀察到了這一現(xiàn)象。”
圖2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
研究人員補(bǔ)充說，他們的發(fā)現(xiàn)或許還能幫助醫(yī)生和患者預(yù)測疾病進(jìn)展：即使在乳腺癌早期，也可以識別是否存在p53突變（或17號染色??體短臂缺失），這種突變會顯著增加日后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。例如，對于腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險不高的患者，醫(yī)生可以避免使用副作用嚴(yán)重的強(qiáng)效生物治療；而對于風(fēng)險較高的患者，則可以選擇積極的治療方案。此外，醫(yī)生還可以根據(jù)患者的風(fēng)險等級來制定監(jiān)測方案——例如，對于腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的患者，可以安排更頻繁的腦部MRI掃描。這種強(qiáng)化監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療，從而顯著提高患者的康復(fù)幾率。
研究人員總結(jié)道：“在這項研究中，我們與眾多國際專家攜手合作，共同探討一個至關(guān)重要的問題：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制是什么？我們發(fā)現(xiàn)了與這種致命現(xiàn)象密切相關(guān)的癌細(xì)胞的幾個特征，這些發(fā)現(xiàn)使我們能夠提出新的腦轉(zhuǎn)移藥物靶點(diǎn)——目前尚無有效的治療方法。此外，我們還測試了抑制特定代謝機(jī)制的藥物——SCD1抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們對腦轉(zhuǎn)移有效。我們的研究成果有望提高腫瘤科醫(yī)生識別高?；颊卟⒅贫ㄏ鄳?yīng)治療方案的能力。盡管前路漫漫，但潛力巨大。”
參考資料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
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