摘要：環(huán)狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調(diào)控作用，是多種細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子，并與癌癥進展密切相關(guān)。
轉(zhuǎn)移尤其是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )治療的主要挑戰(zhàn)。細胞骨架重塑已被確定為介導(dǎo)肝內(nèi)播散的一個重要過程。環(huán)狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調(diào)控作用，是多種細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子，并與癌癥進展密切相關(guān)。
2023年7月17日，浙江大學(xué)蔡秀軍及史亮共同通訊在PNAS 上在線發(fā)表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種核circRNA--circASH2，它在HCC組織中優(yōu)先丟失，并通過改變腫瘤細胞骨架結(jié)構(gòu)抑制HCC轉(zhuǎn)移。
肌動蛋白的關(guān)鍵結(jié)合蛋白原肌球蛋白4 ( TPM4 )被證明是circASH2的主要靶標，并且在轉(zhuǎn)錄后水平被抑制。這種調(diào)控是基于信使RNA ( mRNA ) /前體mRNA的剪接和降解過程。此外，circASH2增強的核Y - box結(jié)合蛋白1 ( YBX1 )的液-液相分離增強了TPM4轉(zhuǎn)錄本的降解?？傊?，該研究揭示了一種具有腫瘤抑制作用的circRNA，并揭示了HCC進展的精細調(diào)節(jié)機制。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)了一種核circRNA--circASH2
肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡率的第四大原因，而肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )占原發(fā)性肝癌的大多數(shù)。盡管有全面的治療方案，晚期HCC患者的預(yù)后仍然很差。早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，尤其是微小轉(zhuǎn)移，是HCC治療和改善預(yù)后的巨大挑戰(zhàn)。對HCC進展機制的深入了解可能是藥物開發(fā)的關(guān)鍵。
細胞遷移是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，尤其是上皮來源的腫瘤。在此過程中，細胞骨架的重組和重塑是不可或缺的。哺乳動物細胞骨架是最復(fù)雜和功能多樣的結(jié)構(gòu)之一，參與運動、粘附、對外力的反應(yīng)和細胞形狀的適應(yīng)等過程。前期研究表明，與細胞外基質(zhì)( extracellular matrix，ECM )的黏附與HCC轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同時，腫瘤細胞的粘附已被證明是細胞骨架形成和下游信號激活的開始。此外，細胞骨架狀態(tài)能夠影響細胞與ECM的相互作用。在細胞骨架蛋白中，原肌球蛋白4 ( TPM4 )是肌動蛋白結(jié)合蛋白中的一員，參與非肌細胞的細胞骨架，可以為F - actin提供穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)其他肌動蛋白結(jié)合蛋白。盡管TPM4在多種惡性腫瘤中被報道為癌蛋白，但其上游機制仍不清楚。
前體信使RNA (前信使RNA )剪接是真核生物基因表達的基本過程。在這個過程中，可變剪接是形成表達模式的主要機制，而剪接調(diào)控因子如核不均一核糖核蛋白( hnRNPs )和富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子對可變剪接起調(diào)控作用。此外，許多共調(diào)節(jié)因子也參與了這一過程。Y盒結(jié)合蛋白1 ( YBX1 )是已知的RNA結(jié)合蛋白( RBP )，可與hnRNPs形成功能復(fù)合物，調(diào)控pre - mRNA剪接和mRNA降解。YBX1是一種高度無序的蛋白，中間具有固定的結(jié)構(gòu)，適合與RNA相互作用。有趣的是，固有無序被確定為蛋白質(zhì)液-液相分離( LLPS )的關(guān)鍵特征。
“這是一個驚人的證明，一劑CRISPR-Cas13可能意味著生與死的區(qū)別。我們正在以這項研究為基礎(chǔ)，進一步開發(fā)改變生活的核酸療法。A*STAR地理信息系統(tǒng)副主任兼首席科學(xué)家周偉梁博士說。
圖2 微陣列分析發(fā)現(xiàn)circASH2在HCC中具有轉(zhuǎn)移抑制作用，并受DHX9調(diào)節(jié)（圖源自PNAS ）
活躍的LLPS介導(dǎo)無膜區(qū)室的形成，從而時空調(diào)控許多關(guān)鍵的細胞過程，包括pre - mRNA剪接。LLPS通常由弱的、動態(tài)的多價相互作用驅(qū)動，與固有無序區(qū)域( IDR )和腳手架核酸分子相關(guān)。同時，非編碼RNA ( noncoding RNAs，ncRNAs )，如NEAT1和SNHG9，可以與RBPs結(jié)合，以濃度或結(jié)構(gòu)依賴的方式誘導(dǎo)LLPS。最近的一項研究也表明，環(huán)狀RNA ( circRNA ) VAMP3驅(qū)動CAPRIN1的LLPS并促進細胞質(zhì)中應(yīng)激顆粒的形成。ncRNAs如何影響LLPS引起了研究者的廣泛關(guān)注。但要繪制全貌還需要鑒定更多的功能性RNA。
circRNAs是一種廣泛存在且具有功能的RNA種類。根據(jù)其定位和與其他分子的相互作用，circRNAs可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和剪接，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，影響蛋白質(zhì)的功能和代謝，甚至在不同的生物學(xué)和病理生理條件下直接作為翻譯模板。在腫瘤研究中，越來越多的證據(jù)表明circRNA在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。然而，circRNA在臨床上的應(yīng)用還有待進一步研究。
該研究對人類HCC樣本中的circRNomics進行了深入分析，并確定了環(huán)狀RNA ASH2 ( circRNA )是一種具有轉(zhuǎn)移抑制作用的circRNA。circASH2破壞腫瘤細胞骨架，減弱細胞粘附。臨床上，circASH2表達下調(diào)提示HCC患者預(yù)后更差。機制上，circ ASH2誘導(dǎo)YBX1的LLPS，進而調(diào)控hnRNPs / YBX1復(fù)合物。通過這種方式靶向TPM4轉(zhuǎn)錄本并特異性促進其降解?？傊?，該研究證實了TPM4相關(guān)的細胞骨架/腫瘤粘附通路抑制了HCC的進展。
參考資料：
[1] Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer.
摘要：環(huán)狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調(diào)控作用，是多種細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子，并與癌癥進展密切相關(guān)。
轉(zhuǎn)移尤其是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )治療的主要挑戰(zhàn)。細胞骨架重塑已被確定為介導(dǎo)肝內(nèi)播散的一個重要過程。環(huán)狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調(diào)控作用，是多種細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子，并與癌癥進展密切相關(guān)。
2023年7月17日，浙江大學(xué)蔡秀軍及史亮共同通訊在PNAS 上在線發(fā)表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種核circRNA--circASH2，它在HCC組織中優(yōu)先丟失，并通過改變腫瘤細胞骨架結(jié)構(gòu)抑制HCC轉(zhuǎn)移。
肌動蛋白的關(guān)鍵結(jié)合蛋白原肌球蛋白4 ( TPM4 )被證明是circASH2的主要靶標，并且在轉(zhuǎn)錄后水平被抑制。這種調(diào)控是基于信使RNA ( mRNA ) /前體mRNA的剪接和降解過程。此外，circASH2增強的核Y - box結(jié)合蛋白1 ( YBX1 )的液-液相分離增強了TPM4轉(zhuǎn)錄本的降解?？傊?，該研究揭示了一種具有腫瘤抑制作用的circRNA，并揭示了HCC進展的精細調(diào)節(jié)機制。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)了一種核circRNA--circASH2
肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡率的第四大原因，而肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )占原發(fā)性肝癌的大多數(shù)。盡管有全面的治療方案，晚期HCC患者的預(yù)后仍然很差。早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，尤其是微小轉(zhuǎn)移，是HCC治療和改善預(yù)后的巨大挑戰(zhàn)。對HCC進展機制的深入了解可能是藥物開發(fā)的關(guān)鍵。
細胞遷移是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，尤其是上皮來源的腫瘤。在此過程中，細胞骨架的重組和重塑是不可或缺的。哺乳動物細胞骨架是最復(fù)雜和功能多樣的結(jié)構(gòu)之一，參與運動、粘附、對外力的反應(yīng)和細胞形狀的適應(yīng)等過程。前期研究表明，與細胞外基質(zhì)( extracellular matrix，ECM )的黏附與HCC轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同時，腫瘤細胞的粘附已被證明是細胞骨架形成和下游信號激活的開始。此外，細胞骨架狀態(tài)能夠影響細胞與ECM的相互作用。在細胞骨架蛋白中，原肌球蛋白4 ( TPM4 )是肌動蛋白結(jié)合蛋白中的一員，參與非肌細胞的細胞骨架，可以為F - actin提供穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)其他肌動蛋白結(jié)合蛋白。盡管TPM4在多種惡性腫瘤中被報道為癌蛋白，但其上游機制仍不清楚。
前體信使RNA (前信使RNA )剪接是真核生物基因表達的基本過程。在這個過程中，可變剪接是形成表達模式的主要機制，而剪接調(diào)控因子如核不均一核糖核蛋白( hnRNPs )和富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子對可變剪接起調(diào)控作用。此外，許多共調(diào)節(jié)因子也參與了這一過程。Y盒結(jié)合蛋白1 ( YBX1 )是已知的RNA結(jié)合蛋白( RBP )，可與hnRNPs形成功能復(fù)合物，調(diào)控pre - mRNA剪接和mRNA降解。YBX1是一種高度無序的蛋白，中間具有固定的結(jié)構(gòu)，適合與RNA相互作用。有趣的是，固有無序被確定為蛋白質(zhì)液-液相分離( LLPS )的關(guān)鍵特征。
“這是一個驚人的證明，一劑CRISPR-Cas13可能意味著生與死的區(qū)別。我們正在以這項研究為基礎(chǔ)，進一步開發(fā)改變生活的核酸療法。A*STAR地理信息系統(tǒng)副主任兼首席科學(xué)家周偉梁博士說。
圖2 微陣列分析發(fā)現(xiàn)circASH2在HCC中具有轉(zhuǎn)移抑制作用，并受DHX9調(diào)節(jié)（圖源自PNAS ）
活躍的LLPS介導(dǎo)無膜區(qū)室的形成，從而時空調(diào)控許多關(guān)鍵的細胞過程，包括pre - mRNA剪接。LLPS通常由弱的、動態(tài)的多價相互作用驅(qū)動，與固有無序區(qū)域( IDR )和腳手架核酸分子相關(guān)。同時，非編碼RNA ( noncoding RNAs，ncRNAs )，如NEAT1和SNHG9，可以與RBPs結(jié)合，以濃度或結(jié)構(gòu)依賴的方式誘導(dǎo)LLPS。最近的一項研究也表明，環(huán)狀RNA ( circRNA ) VAMP3驅(qū)動CAPRIN1的LLPS并促進細胞質(zhì)中應(yīng)激顆粒的形成。ncRNAs如何影響LLPS引起了研究者的廣泛關(guān)注。但要繪制全貌還需要鑒定更多的功能性RNA。
circRNAs是一種廣泛存在且具有功能的RNA種類。根據(jù)其定位和與其他分子的相互作用，circRNAs可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和剪接，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，影響蛋白質(zhì)的功能和代謝，甚至在不同的生物學(xué)和病理生理條件下直接作為翻譯模板。在腫瘤研究中，越來越多的證據(jù)表明circRNA在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。然而，circRNA在臨床上的應(yīng)用還有待進一步研究。
該研究對人類HCC樣本中的circRNomics進行了深入分析，并確定了環(huán)狀RNA ASH2 ( circRNA )是一種具有轉(zhuǎn)移抑制作用的circRNA。circASH2破壞腫瘤細胞骨架，減弱細胞粘附。臨床上，circASH2表達下調(diào)提示HCC患者預(yù)后更差。機制上，circ ASH2誘導(dǎo)YBX1的LLPS，進而調(diào)控hnRNPs / YBX1復(fù)合物。通過這種方式靶向TPM4轉(zhuǎn)錄本并特異性促進其降解?？傊?，該研究證實了TPM4相關(guān)的細胞骨架/腫瘤粘附通路抑制了HCC的進展。
參考資料：
[1] Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer.
